Снимка: Sharon Mc Cutcheo

Нов пробив при антибиотиците

Изследването на това как природата изгражда антибиотиците със сигурност може да ни помогне да се лекуваме по-добре, но и да избегнем антибиотичната криза, която рано или късно ще ни сполети, ако не променим радикално начина, по който изграждаме и създаваме тези животоспасяващи медикаменти.

Скорошни изследвания показват, че може би имаме шанс да създадем нов широкоспектърен антибиотик, наречен обафлоурин, чиято молекула е налична в една точно определена флуоресцентна бактерия в почвата. За да стане това обаче, учените трябва да прибегнат до генно редактиране. Чрез него те се опитват да променят кристалната структура на ензима, който се съдържа в обафлоурина.

Според биолозите начинът на добиване на многокомпонентните ензими, наречен нерибозомна пептидна синтетаза, може да доведе до изолирането на силно реагираш бета-лактонен пръстен, на който се дължи антибиотичното свойство на веществото обафлоурин.

"Обафлоуринът има непозната до този момент структура, в сравнение с всички одобрени до този момент антибиотици – заявява Тимъти Уенсевич, професор по химия в "Уошингтън Юнивърсити" в Сейнт Луис, САЩ. – В дългосрочен план имаме огромна нужда от класове антибиотици с нова структура, които по никакъв начин не са били компрометирани с клинично резистентни видове антибиотици".

Микробиолозите биха могли да използват тези вещества, за да създават ново поколение антибиотици за хората. Според Уенсевич обаче едно такова откритие ще намери приложение в земеделието, където има остра нужда от нови препарати за обработване на посевите. Така могат да бъдат създадени нови, надеждни биопестициди. Това вероятно ще е един от факторите при решаването на проблема с изхранването на близо 10 милиарда души, каквито са и прогнозите за ръста на световната популация към 2050 г.

Новите елементи

Ново изследване "Структурна основа на n-ацил-α-амино-β-лактонното формиране вследствие на нерибозомна синтетаза", публикувано в "Нейчър Комюникейшънс", разкрива начина, по който отделни протеини в ензима ObiF1 мога да бъдат обединени в нова триизмерна форма. Структурата на ензимите е от огромна важност за всяка от техните функции.

"Решаването на проблема със структурата разчита на предишни научни открития, които ни помогнаха да разберем по-добре молекулярните взаимодействия вътре в самите протеини – разяснява Андрю Гулик, професор по биология към факултета по медицина и биомедицински науки на университета в Бъфало, САЩ. – Така можем да получим напълно нов клас от биохимични елементи, освен това досега не сме имали възможността да разберем и оценим процеса, чрез който се създават те."

Учените откриват обафлоурина още през 1984 г. Той се съдържа в определен вид флуоресцентна или светеща бактерия, която се намира в почвата и образува тънък слой около корените на някои растения. Едва през 2017 г. година обаче Уенсевич разгадава тайната на генетичния код на ензима, който прави молекулата му биоактивна. Това е първият път, в който учените успяват да локализират и извлекат бета-лактонен ензим от естествен източник и да го изследват в лабораторни условия. Подобно на пеницилина и обафлоуринът има четиристепенна пръстеновидна мембрана, която лесно може да влиза във взаимодействие с въглерод. Четиристепенният пръстен обаче не е устойчив и молекулите с негово участие се създават трудно и имат кратък живот. За илюстрация – на химиците им бяха нужни години, за да синтезират пеницилин по химичен път, а чак след това да разберат как го синтезират и плесените. Тези открития доведоха до масово производство на пеницилин чрез ферментация, спасило десетки, ако не и стотици милиони животи. Уенсевич и колегите му в лабораторията прибягват до генетични промени, които да забързат синтезирането на веществото. Така те успяват за много по-кратко време да изучат процеса, при който по естествен път се създава обафлоурин, а след това самите те да го повторят в лабораторията.

Създаването на обафлоурин

За да продължават работата по създаването на новия клас антибиотици, учените проследяват и описват процеса на нерибозомна пептидна синтетаза, благодарение на която се създават биоактивните съставки на обафлоурина. В резултат те успяват да създадат много точен генетичен модел, благодарение на който може да бъде идентифицирана протеиновата верига, но и да се наблюдават местата и начините, чрез които се осъществяват нейните връзки. Следващата стъпка била изучаването на тези връзки, така биохимиците успяват да разберат къде и как се произвежда полезните молекули.

"Успяхме да изолираме някои от градивните части на молекулите, намиращи се в близост до зоните, в които се активират ензимите – допълва Уенсевич. Това ни помогна да съединим малки молекули с протеините, като по този начин успяхме да попълним някои от механичните празноти, които имахме, по отношение на това как се създават въпросните молекули."

Тези открития са от особена важност, защото са стъпки в посока на една дългосрочна цел пред биохимичната наука – създаването на химическа библиотека или хранилище, в което да се съхраняват всички бета-кактонни елементи, създадени и изучени досега. "Вече успяваме да надникнем в изключително интересния процес, благодарение на който протеините си говорят помежду си" – продължава ученият. Откриването и проучването на кристалната структура им позволява да видят как и къде отделните протеини се скачат едни с други и как молекулите биват придвижени по време на целия процес на създаването на нерибозомните пептиди.

Учените откриват един точно определен и много важен компонент от процеса. Той се нарича MbtH-подобен протеин, или МПП, и играе ключова роля при осъществяването на връзките между белтъците, в зоните, където се синтезират ензимите. Оказва се, че цялата структура страда много, когато от нея бива отнет именно този протеин. В този смисъл той е от ключова важност за създаването на ензимите, които ще бъдат в основата на новите антибиотици.

Откриването на природен източник на антибиотични съставки е само една от стъпките в трудния и дълъг процес на създаването на ново лекарство. С направените открития обаче учените вече могат много по-лесно и бързо да създават аналози на естествени съставки в своите лаборатории и да оптимизират биоактивните съставки на новите лекарствени препарати.

Уенсевич и Гулик ще продължават работа в посока на това да намерят биосинтетичен начин да се добива обафлоурин, но и са на мнение, че предстои и те, и колегите им да се натъкват на още непознати до момента вещества с антибиотични свойства.

За да не пропуснеш това, което си заслужава да се види